癌症免疫療法：酪氨酸激酶抑制劑對腫瘤微環境的影響 | 酪胺酸酶
圖1：酪氨酸激酶抑製劑（tyrosine kinase inhibitor, TKIs）對腫瘤微環境抑制細胞群的免疫調節作用（參考文獻3） 以激酶（kinase）作為標靶進行藥物 ...Home期數788期癌症免疫療法：酪氨酸激酶抑制劑對腫瘤微環境的影響癌症免疫療法：酪氨酸激酶抑制劑對腫瘤微環境的影響PB2019-04-192021-03-16788期,研究發展圖1：酪氨酸激酶抑製劑（tyrosinekinaseinhibitor,TKIs）對腫瘤微環境抑制細胞群的免疫調節作用（參考文獻3）以激酶（kinase）作為標靶進行藥物研發已有三十年，迄今已核准使用的激酶抑制劑有38種藥物；所獲核准使用的藥物，主要為多重標靶酪胺酸激酶受體（receptortyrosinekinase,RTK）抑制劑。
在人類基因組中可以編碼出518種激酶，其中58種為酪胺酸激酶受體，其餘為非酪胺酸激酶受體（1,2）。
酪胺酸激酶是透過轉移三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate,ATP）上的磷酸至蛋白質上的酪胺酸殘基以傳遞訊號。
在癌化與惡性進展過程中，因酪胺酸激酶的基因突變或擴大，導致酪胺酸激酶受體的蛋白質磷酸化會異常活化，進而促使細胞持續存活、增殖、運動、代謝重整，以及躲過免疫系統的監控。
免疫抑制微環境主要由骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs，如圖1-i所示）、調節性T淋巴細胞（regulatoryTcells,Treg，如圖1-ii所示）與腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associatedmacrophages,TAMs，如圖1-iii所示）所構成。
這些細胞會促使癌細胞躲過免疫系統的監控。
因此，癌症治療策略應著重針對腫瘤微環境中的免疫抑制細胞，以求降低癌細胞對人體免疫的耐受性。
以往酪胺酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor,TKIs）的作用主要集中於調控腫瘤生長與血管增生。
不過最近的研究證據指出，TKIs能夠改變免疫抑制微環境，並促進抗腫瘤免疫反應。
這些功能包括1.抑制MDSCs，活化T細胞亞群（effectorTcells）免疫反應；2.加強effectorTcells免疫反應，減少Treg細胞群以及3.消除TAMs細胞群，誘使TAMs功能逆轉（圖1（3））。
Sunitinib為標靶血管內皮細胞生長因子受體（vascularendothelialgrowthfactorreceptors,VEGFRs）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFRs）以及c-KIT（CD117）蛋白的多重標靶抑制劑，用於治療胃腸道基質瘤以及腎臟惡性腫瘤。
除了抗腫瘤作用之外，sunitinib也會減少腫瘤組織中的MDSCs及Treg細胞。
機制上的研究顯示，sunitinib對MDSCs的抑制作用，是經由對c-KIT（4）與VEGFR的下游訊息傳導以及轉錄活化因子第3型（signaltransducersandactivatorsoftranscription3,STAT3）蛋白進行專一性阻斷（5）。
而sunitinib在腫瘤微環境中干擾妨害MDSCs/Treg亞群的能力，也能促進腫瘤細胞對免疫刺激療法（像是疫苗或抗體的施打）的反應。
Sunitinib與糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體相關蛋白（glucocorticoid-inducedtumornecrosisfactorreceptor-relatedprotein,GITR）的活化型單株抗體合併使用時，可促進巨噬細胞再極化，增加免疫勝任M1（classicallyactivated）表現型的巨噬細胞產生，以及使得具有蛋白呈陽性表現的T細胞亞群CD8(clusterofdifferentiation8)和自然殺手細胞群的浸潤提高，有利腫瘤消退（6）。
此外，許多研究證據顯示小分子TKIs也具有調節免疫T細胞群的能力。
Sorafenib為抑制VEGFRs、PDGFRs、RAF（rapidlyacceleratedfibrosarcoma）蛋白的多重標靶抑制劑，為治療肝細胞癌的第一線用藥。
臨床前研究結果顯示，sorafenib會導致功能性T細胞群的增加，進而減少程序性死亡蛋白-1（programmedcelldeathprotein1,PD-1）及表面抗原分化群蛋白CD8同時表現的功能性T細胞群，
在人類基因組中可以編碼出518種激酶，其中58種為酪胺酸激酶受體，其餘為非酪胺酸激酶受體（1,2）。
酪胺酸激酶是透過轉移三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate,ATP）上的磷酸至蛋白質上的酪胺酸殘基以傳遞訊號。
在癌化與惡性進展過程中，因酪胺酸激酶的基因突變或擴大，導致酪胺酸激酶受體的蛋白質磷酸化會異常活化，進而促使細胞持續存活、增殖、運動、代謝重整，以及躲過免疫系統的監控。
免疫抑制微環境主要由骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs，如圖1-i所示）、調節性T淋巴細胞（regulatoryTcells,Treg，如圖1-ii所示）與腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associatedmacrophages,TAMs，如圖1-iii所示）所構成。
這些細胞會促使癌細胞躲過免疫系統的監控。
因此，癌症治療策略應著重針對腫瘤微環境中的免疫抑制細胞，以求降低癌細胞對人體免疫的耐受性。
以往酪胺酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor,TKIs）的作用主要集中於調控腫瘤生長與血管增生。
不過最近的研究證據指出，TKIs能夠改變免疫抑制微環境，並促進抗腫瘤免疫反應。
這些功能包括1.抑制MDSCs，活化T細胞亞群（effectorTcells）免疫反應；2.加強effectorTcells免疫反應，減少Treg細胞群以及3.消除TAMs細胞群，誘使TAMs功能逆轉（圖1（3））。
Sunitinib為標靶血管內皮細胞生長因子受體（vascularendothelialgrowthfactorreceptors,VEGFRs）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFRs）以及c-KIT（CD117）蛋白的多重標靶抑制劑，用於治療胃腸道基質瘤以及腎臟惡性腫瘤。
除了抗腫瘤作用之外，sunitinib也會減少腫瘤組織中的MDSCs及Treg細胞。
機制上的研究顯示，sunitinib對MDSCs的抑制作用，是經由對c-KIT（4）與VEGFR的下游訊息傳導以及轉錄活化因子第3型（signaltransducersandactivatorsoftranscription3,STAT3）蛋白進行專一性阻斷（5）。
而sunitinib在腫瘤微環境中干擾妨害MDSCs/Treg亞群的能力，也能促進腫瘤細胞對免疫刺激療法（像是疫苗或抗體的施打）的反應。
Sunitinib與糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體相關蛋白（glucocorticoid-inducedtumornecrosisfactorreceptor-relatedprotein,GITR）的活化型單株抗體合併使用時，可促進巨噬細胞再極化，增加免疫勝任M1（classicallyactivated）表現型的巨噬細胞產生，以及使得具有蛋白呈陽性表現的T細胞亞群CD8(clusterofdifferentiation8)和自然殺手細胞群的浸潤提高，有利腫瘤消退（6）。
此外，許多研究證據顯示小分子TKIs也具有調節免疫T細胞群的能力。
Sorafenib為抑制VEGFRs、PDGFRs、RAF（rapidlyacceleratedfibrosarcoma）蛋白的多重標靶抑制劑，為治療肝細胞癌的第一線用藥。
臨床前研究結果顯示，sorafenib會導致功能性T細胞群的增加，進而減少程序性死亡蛋白-1（programmedcelldeathprotein1,PD-1）及表面抗原分化群蛋白CD8同時表現的功能性T細胞群，